Die vorgeburtliche Diagnostik (Pränataldiagnostik)

Sehr geehrter Leser,
diese Gesundheitsinformation gibt Ihnen abgesichertes medizinisches Wissen zur Pränataldiagnostik. Die Gesundheitsinformation berücksichtigt die zuverlässigsten Studien weltweit und ist damit die wirksamste Maßnahme, um sich für oder gegen eine Behandlung zu entscheiden.

Ziele der vorgeburtlichen Diagnostik (Pränataldiagnostik)
Ein Ziel ist es, Veränderungen im Erbgut oder sonstige Fehlbildungen beim Kind früh zu erkennen. Der andere Zielpunkt ist der, jeder Frau (die es wünscht) möglichst zuverlässige Aussagen zum Zustand ihres Kindes zu geben.

Basisrisiko
Die Kenntnis des Basisrisikos ist wichtig, um sich für oder gegen eine Untersuchung zu entscheiden, die über die normale Schwangerenvorsorge hinausgeht. Die Mehrzahl aller Kinder wird gesund geboren.
Allerdings besteht für jede Schwangere ein Risiko von 3–5%, ein Kind mit einer angeborenen körperlichen und/oder geistigen Auffälligkeit zu gebären. Auf 1.000 lebend geborene Kinder ist insgesamt mit 50 angeborenen Behinderungen zu rechnen (fünf von 100).
In den meisten Fällen ist die Ursache nicht festzustellen; d. h. jede Frau in jedem Alter ist gleich wahrscheinlich betroffen.

Diese 50 Behinderungen lassen sich in drei Gruppen aufgliedern:
Gruppe 1: Bei 41 Kindern liegt z. B. ein Herzfehler oder eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte oder eine Verschlussstörung der Wirbelsäule (Spina bifida, „offener Rücken“) vor.

Gruppe 2: Bei vier Kindern liegt eine so genannte „Erbkrankheit“ vor, wie z. B. Mucoviszidose.

Gruppe 3: Bei fünf dieser Neugeborenen finden sich Veränderungen im Erbgut. Häufigstes und bekanntestes Beispiel ist die so genannte Trisomie 21 (= Down-Syndrom, „Mongolismus“).

Gruppe 1
Jede Frau hat prinzipiell in jedem Alter das gleiche Risiko. In den meisten Fällen dieser Erkrankungen sind die Ursachen im Einzelnen noch nicht geklärt, (siehe nebenstehende Literatur). Die Mehrzahl dieser Erkrankungen kann durch Ultraschalluntersuchungen festgestellt werden. Aber 100% Sicherheit gibt es nicht: Nicht alle diese Erkrankungen sind im Ultraschall erkennbar und nicht jede Fehlbildung ist zu jeder Zeit sonografisch nachweisbar.
„Gute Geräte“ und der „erfahrene Untersucher“ sind Grundvoraussetzung. Der Zusatz „Spezielle Geburtshilfe und Perinatalmedizin“ und das Zertifikat DEGUM II oder III zeigen die Qualifikation für die kindliche Fehlbildungsdiagnostik an.

Gruppe 2: Erbkrankheiten
Sie kommen meist gehäuft in einer Familie vor. Erbkrankheiten beruhen auf Veränderungen einzelner Gene. Beispiele sind Mucoviszidose oder „Bluterkrankheit“ oder „angeborene Muskelschwäche“. Die Gene bestehen aus jeweils vier „Buchstaben“, deren unterschiedliche Verknüpfung Wörter mit unterschiedlichem Sinn ergibt. Die richtige Reihenfolge der Buchstaben in bestimmten Genen lässt sich unter dem Mikroskop nicht mehr erkennen, hierzu sind molekulargenetische Untersuchungsmethoden notwendig. Da die Zahl der Erbkrankheiten groß ist und die molekulargenetischen Untersuchungsmethoden sehr aufwändig sind, gibt es bislang keine vorgeburtlichen Suchtests, die die bekannten Erbkrankheiten beim Menschen abdecken. Eine Untersuchung kann nur gezielt erfolgen, wenn eine bestimmte Erbkrankheit in der Familie bereits vorgekommen ist.

Gruppe 3: Chromosomenstörungen
Chromosomenstörungen sind Veränderungen der Zahl oder des Aufbaus unserer Erbträger. Das Risiko steigt mit zunehmendem Alter vorwiegend der Mutter. Das väterliche Alter beeinflusst das Risiko für kindliche Chromosomenstörungen nicht wesentlich. Erst ab 50 Jahren erhöht sich das Risiko geringfügig. Ein gesunder Mensch trägt in jeder Zelle seines Körpers 46 Chromosomen. Hierbei handelt es sich um 22 gleiche Paare (Chromosom 1–22) und ein Geschlechts-Chromosomenpaar (zwei X-Chromosomen bei Frauen, ein X- und ein Y-Chromosom bei Männern).
Bei der Entstehung von Ei- und Samenzelle muss die Anzahl der Chromosomen auf 23 halbiert werden. Hierbei können zufällige Verteilungsfehler vorkommen: Wenn z.B. das Chromosom 21 zweimal statt einmal in die Ei- oder Samenzelle gelangt, entsteht bei der Befruchtung die Trisomie 21 (Down-Syndrom). Durch die vorgeburtliche Diagnostik können solche Störungen der Chromosomenzahl erkannt werden.

Konsequenz
Wird z. B. ein Down-Syndrom festgestellt, so ist die Möglichkeit zum Schwangerschaftsabbruch bis maximal zur 24. Schwangerschaftswoche gegeben, falls die Schwangere dies wünscht. Für einen Teil unserer Bevölkerung stellt dies keine akzeptable Lösung dar, da sie einem Schwangerschaftsabbruch – aus religiösen oder ethischen Erwägungen heraus – ablehnend gegenübersteht. Vor der Durchführung einer vorgeburtlichen Diagnostik sollten Sie sich über Ihre Einstellung zu diesen Fragen Gedanken machen und sich entscheiden, ob Sie Konsequenzen (Beendigung der Schwangerschaft) aus einem auffälligen Befund ziehen oder nicht!

Häufigkeitsangaben:
Für eine Entscheidung der Schwangeren werden möglichst zuverlässige Daten benötigt. Wir wissen aus der englischen Übersichtsarbeit (NICE):

Bei ca 2% der Schwangeren (2 von 100) werden über Ultraschall kindliche Auffälligkeiten erkannt.
Das sind zwischen 40 und 60% aller vorliegenden Fehlbildungen (Evidenzklasse II).
Ein Spezialist mit technisch sehr guter Ausstattung erreicht eine höhere Trefferquote (mehr Qualität, Evidenzklasse Ib).
Schwere Fehlbildungen (Gehirnanlagefehler, Anencephalus, offener Rücken in ausgeprägter Form) werden fast zu 100% erkannt.
Kinder mit Trisomie 21 (Down, „Mongolismus“) werden ca. bei einer von 1000 Geburten geboren (6,2 pro 10.000 Geburten, Evidenzklasse II).
Wie man diese Häufigkeit wertet, bleibt im Auge des Betrachters: Zu bedenken ist aber, dass wir nicht wissen, wieviele solcher Schwangerschaften von sich aus zur Fehlgeburt geführt haben oder nach vorgeburtlicher Diagnostik abgebrochen wurden.
Solche Zahlen sind Anhaltspunkte, nicht mehr; denn in den meisten Ländern ist die Erfassung nur mangelhaft.

Methoden
Zur vorgeburtlichen Diagnostik zählen invasive Methoden wie die Fruchtwasserpunktion und die Chorionzottenentnahme und nicht invasive Methoden wie spezielle Ultraschalluntersuchungen und die Bestimmung von Blutwerten bei der Mutter. Der Unterschied liegt in der Zuverlässigkeit und der Komplikationsrate.
Empfehlungen zur Anwendung der pränatalen Diagnostik werden in den Mutterschaftsrichtlinien gegeben: „Ab einem mütterlichen Alter von 35 Jahren wird den Schwangeren empfohlen, invasive Untersuchungsverfahren wie eine Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese) oder Chorionzottenbiopsie zur Erkennung von Chromosomenstörungen in Erwägung zu ziehen. Der Arzt sollte diese Frauen über die Möglichkeit der Untersuchung aufklären. Die Schwangere, die 35 Jahre ist oder älter, erhält als Kassenleistung das Angebot der Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese).“

• Sie kann eine Fruchtwasserpunktion oder ein artverwandtes Verfahren durchführen lassen.
• Sie kann gänzlich darauf verzichten.
• Sie kann eine alternative Untersuchungen wählen (keine Kassenleistung).

Die Schwangere unter 35 Jahren erhält nicht generell die Möglichkeit der pränatalen Diagnostik als Kassenleistung.
• Sie kann sich auf die „normale“ Schwangerenvorsorge beschränken.
• Sie kann eine Fruchtwasseruntersuchung durchführen lassen als Eigenleistung.
• Sie kann eine alternative Untersuchungen wählen (keine Kassenleistung), die sie selbst zahlen muss.

Ist diese Altersbegrenzung eigentlich bewiesen sinnvoll?
Nein, die Empfehlung „Fruchtwasseruntersuchung ab 35“ stammt aus den 70er-Jahren. Es existieren aktuelle Berechnungen, dass die Untersuchung in jedem Alter der Schwangeren sinnvoll ist. Der Eingriff der Fruchtwasserentnahme ist mit einem ca. 1,0%igen Fehlgeburtsrisiko verbunden. Rein rechnerisch tritt bei 100 Eingriffen eine Fehlgeburt ein. Infektionen oder kindliche Verletzungen aufgrund des Eingriffs sind nur selten. Aufgrund von Zellwachstumsproblemen oder unklaren Chromosomenbefunden kann bei ca. 0,5% der Untersuchungen eine Wiederholung oder eine zusätzliche Untersuchungen erforderlich werden.

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Die nicht invasiven Untersuchungsmethoden
Aus einer mütterlichen Blutprobe oder aus der Blutuntersuchung zusammen mit einer Ultraschalluntersuchung soll eine Risikoabschätzung für die Geburt eines chromosomenkranken Kindes möglich werden. Diese Untersuchungen können im ersten und im zweiten Schwangerschaftsdrittel erfolgen und werden auch Ersttrimester-Screening und Zweittrimester-Screening genannt.
Gerade jüngeren Schwangeren (als Zusatzuntersuchung) und auch Patientinnen, die das eingriffsbedingte Risiko der invasiven Verfahren vermeiden möchten, soll die Entscheidung für oder gegen eine Chorionzottenbiopsie erleichtert werden. Der sicherste Ausschluss von Chromosomenstörungen ist nach wie vor durch eine Fruchtwasserpunktion oder Chorionzottenbiopsie möglich.
Was sagen die besten Studien? Klasse I Evidenz, also die unumstößlichen Beweise für den Nutzen der Maßnahme liegen nicht vor. Die große Übersichtsarbeit der englischen Gesundheitsbehörde NICE sagt seit 2003, dass die Maßnahme nützlich ist (Evidenzklasse II).
Der Patient muss wissen, es spricht einiges dafür, absolut sicher ist die Aussage aber nicht. Die Folgerung lautet für NICE, dass man allen Schwangeren die Blut- und Ultraschalluntersuchung auf ein Down-Syndrom („mongoloides Kind“) anbieten soll. NICE: „Pregnant women should be offered screening for Down’s syndrome …“
Aber man sollte auch um die Probleme wissen: falsch positive Ergebnisse, wo „etwas Auffälliges“ nicht ausgeschlossen werden kann. Dann kommt die Frage, die Fruchtwasseruntersuchung (o.ä.) nachzuschalten. Selten kommt es zur Fehlgeburt, schlimm, wenn sich der Verdacht nicht bestätigt und ein unauffälliger Chromosomenbefund vorliegt.

Was gilt als Standard, was ist machbar?
NICE verlangt ab 2007 Teste, die mindestens 75% der Fälle erkennen können und nur noch höchstens 3% falsch positive Ergebnisse erreichen.
Diese Anforderung erfüllen bereits heute:
• Das Ersttrimesterscreeening ab der 11. Schwangerschaftswoche.
• So genannte integrierte Teste, einmal ab der 11. Woche und eine erneute Untersuchung zwischen Woche 14 und 20.

Woche 10–11 ist der beste Zeitpunkt für die Kombination von Ultraschall (Messung der kindlichen Nackenfalte) und Blutuntersuchung (PAPP-A, freies ß-HCG). Sequenzielles Screening (eine weitere Untersuchung in der 20.–22. Woche ) erhöht die Sicherheit (Simpson).

Die beste Untersuchung zu diesem Thema stammt von Cochrane (Alldred): 56 Studien weltweit (gute Qualität) mit über 200.000 Schwangerschaften sind ausgewertet, davon 2113 mit Trisomie 21 (Downsyndrom). Die Blutwerte PAPP-A und freies ßhCG (mit oder ohne mütterliches Alter) sind aussagekräftiger als alle anderen Testsysteme. Sie erkennen 7 von jeweils zehn Downsyndromen (also keine 100%, sondern mindestens 70%), mit einer Rate an falsch positiven Befunden von 5% (der Test sagt Down = Trisomie 21, die spätere Fruchtwasserpunktion sagt, alles o.K., keine Trisomie 21) .

Jede Schwangere muss entscheiden, ob und welche Zusatzuntersuchungen für sie in Frage kommen. Die Spezialultraschall- und die Blutuntersuchungen werden nicht von den Krankenkassen übernommen und unterliegen der Eigenfinanzierung.

Literatur

Warten gibt keinen Sinn: Bei einer Nackentransparenz im Ultraschall (NT) über 3 oder 4 mm braucht man nicht auf die Blutwerte warten, sondern soll gleich die Amniocentese oder Chorionzottendiagnostik vorschlagen.

Literatur

CH, Malone FD, Ball RH, Nyberg DA et al; FASTER Research Consortium
Is there a nuchal translucency millimeter measurement above which there is no added benefit from first trimester serum screening? Am J Obstet Gynecol. 2006 Sep;195(3):843-7.

Die Daten von 35.003 Schwangeren (Einlinge) aus FASTER (First And Second Trimester Evaluation of Risk for Aneuploidy trial = Ersttrimesterscreening) wurden hinsichtlich der Aborte bis zur 24. Woche ausgewertet, nach Amniocentese ja (n=3.096) oder nein (n=31.907).
1,0% der Schwangerschaften nach Amniocentese führten noch zum Abort, gegenüber 0,94% in der nicht invasiv diagnostizierten Kontrollgruppe, in der kein Eingriff erfolgte.Das dem Eingriff zuzuordnende zusätzliche Risiko errechnet sich mit 0,06% sehr niedrig.
Wertung: In dieser Beobachtungsstudie (keine Evidenzklasse I) findet sich kein erhebliches Zusatzrisiko durch Amniocentese auf den Endpunkt Abort bis zur 24. Woche.

Die Leitlinien des American College of Obstetricians and Gynecologists empfehlen seit 2007 das Angebot des Pränatalscreenings auf Down Syndrom vor der 20. Woche an alle Schwangere, unabhängig vom Alter.
Das Ersttrimesterscreening wird empfohlen (NT plus Biochemie). Für die Schwangeren, die erst im 2. Trimester vorstellig werden, werden der Ultraschall und 4 biochemische Parameter empfohlen (Blutuntersuchung). Stufenweises Screening ist am günstigsten und sollte empfohlen werden (Untersuchung im ersten Schwangerschaftsdrittel, gefolgt von einer Ultraschalluntersuchung nach der 20 Woche).

Allen Schwangeren sollte die Möglichkeit der invasiven Diagnostik (Amniocentese etc) gegeben werden.

Literatur

Die breite Empfehlung der Untersuchung seit 2004 hat in Dänemark dazu geführt, dass die Zahl der geborenen Kinder mit Down Syndrom (Mongolismus) auf die Hälfte zurück ging.

Untersuchung der kindlichen Zellen aus dem Blut der Mutter:
Das Kreislaufsystem des Kindes in der Gebärmutter steht mit dem der Mutter über den Mutterkuchen (Plazenta) in Verbindung, u.a. für die Versorgung des Kindes mit Sauerstoff und Nährstoffen. So gelangen bereits sehr früh in der Schwangerschaft kindliche Zellen in das Blut der Mutter, die man auf bestimmte Erbgutveränderungen untersuchen kann. Nach ca. 10 Schwangerschaftswochen kann man aus einer Blutprobe der Mutter Erbgutuntersuchungen der Kindes durchführen.

Man weiß heute, dass die Methode „genauer“ ist als das Ersttrimesterscreening mit Ultraschall (Messung der kindlichen Nackenfalte) und Blutuntersuchung (PAPP-A, freies ß-HCG).
Die NEXT Studie zeigt, dass Screening mit Analyse aus mütterlichem Blut für Trisomie 21 (zellfreie DAN; cfDNA) dem Ersttrimestercreening überlegen ist.

Die Auffindungsrate für Trisomie 21 (Down Syndrom) liegt bei 99% mit einer Rate falsch Positiver von 0,1%.
In dieser verblindeten prospektiven Studie (Noninvasive Examination of Trisomy = NEXT) wurden 18.955 Frauen in 35 Zentren aus USA (United States), Canada und Europa untersucht.
Bei  15.841 ausgewerteten Schwangerschaften fanden sich 68 chromosomale Auffälligkeiten (eine bei 236 Schwangerschaften). 38 waren Trisomie 21, 10 Trisomie 18, 6 Trisomie 13, drei waren 45,X0 (Turner Syndrom mit Kleinwuchs).
Mary E. Norton., Bo Jacobsson, Geeta K. Swamy et al. Cell-free DNA Analysis for Noninvasive Examination of Trisomy. April 1, 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1407349

 

Die Blutuntersuchung auf Trisomie 21 (Down Syndrom) als Kassenleistung verbessert das Auffinden und die Qualität der Gesundheitsversorgung. Die Untersuchung aus dem Blut der Mutter ist kostenorientiert durch u.a. Vermeidung von Fehlgeburten ab einem Risiko von 1/150..
40 527 englische Schwangere sind erfasst worden, 30 790 (76,0%) wollten Down’s syndrome screening.
Von den 3175 Frauen mit einem Risiko von 1/1000, wollten 2494 (78,6%) die Blutuntersuchung (NIPT).
Von den 934 Frauen mit einem Risiko von mindestens 1/150 akzeptierten 695 (74,4%) NIPT.
59 mal (2.4%) war das Ergebnis eine Auffälligkeit. 63 Untersuchungen waren ohne Ergebnis (2.5%) und 31 (1.2%) zeigten ein unklares Ergebnis.

Die Blutuntersuchungen (NIPT) sind auch ein sehr guter Test für Geschlecht und Rhesusfaktor.
Ein verwertbares Ergebnis erhält man in über 95% der Blutproben. Nur selten heißt das Ergebnis
„unsicher“; eine Wiederholung wird empfohlen.

Literatur

© Rainer Wiedemann und Petra-Ilona Wiedemann 2018

Stand: Januar 2018

Hier können Sie lesen, wie wir nach Literatur gesucht haben.

Informationen zur beweisgestützten Medizin: Wiedemann R et al. Krankmacher Lebensstil. 2005. conkom Verlag, 70771 Leinfelden Echterdingen T.: 0711 75 47 638 ISBN 3-00-017436-2