Risiken und Nebenwirkungen einer Kinderwunschbehandlung

Sehr geehrte Leserin, sehr geehrter Leser,
wir erklären, was zu den Risiken der Kinderwunschbehandlung belegt ist.

Dazu sind die folgenden zwei Arbeiten sehr wichtig.
CG156 Fertility: Assessment and treatment for people with fertility problems NICE guideline 20 February 2013
Farquhar C et al. Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews The Cochrane Library 2013, Issue 8 Copyright © 2013 The Cochrane Collaboration. Update 2015

Was ist zu den Nebenwirkungen einer Stimulationsbehandlung zu sagen?
  • Mehrlingsbildung, 
  • Überstimulation (Überreaktion der Eierstöcke) und 
  • Krebsrisiko sind vorrangig zu diskutieren.
  • Sichere Aussagen sind nicht möglich.
Was weiß man zum Krebsrisiko?
  • Es ist nichts sicher belegt, möglich aber genauso wahrscheinlich nicht möglich.
  • Die Zusammenhänge von Unfruchtbarkeit und erhöhtem Risiko für Eierstockskrebs oder für Stimulationsbehandlung (Tabletten oder Spritzen) und erhöhtes Risiko für Eierstockskrebs sind nicht nach bestem Wissensstand (Evidenzklasse I) belegt.
  • Die Ergebnisse entstammen Beobachtungsstudien.
  • In einer Beobachtungsstudie von 3837 Frauen mit verminderter Fruchtbarkeit entwickelten 11 Frauen nachfolgend einen Krebs der Eierstöcke.
  • Es wurden 135 Frauen von den fast 4000 getrennt betrachtet: Für die Einnahme von Clomifen über 12 Monate
    oder länger errechnete sich ein 11 fach höheres Risiko für Eierstockskrebs (RR 11,1: 95% CI 1,5 – 82,3).

Anmerkung:
Aus solchen Studien lässt sich nicht sicher ableiten, ob die Unfruchtbarkeit oder die Stimulationsbehandlung oder andere Faktoren verantwortlich für die Krebsentstehung sind. Der Krebs an sich kommt selten vor.
Quelle: Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Ovarian tumours in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994;331:771–776.

  • Spätere Studien von nicht besserer Qualität haben einen Zusammenhang von Tablettenstimulation und erhöhtem Risiko für Krebs der Eierstöcke nicht gesehen.
  • In seiner Fallkontrollstudie verglich Shushan 200 Frauen mit der Vorstufe zu Eierstockskrebs oder mit Eierstockskrebs und 408 gesunde Kontrollpersonen: Er fand, dass Frauen mit der Vorstufe 3 x wahrscheinlicher mit Medikamenten zur Stimulation der Eierstöcke behandelt worden waren (besonders mit Spritzen). Frauen mit Krebs waren gegenüber den gesunden Kontrollen aber nicht häufiger mit Medikamenten zur Eierstockstimulation behandelt worden.

Bewertung:

  • Es liegen keine verlässlichen Studien vor, die klar beantworten können, ob Unfruchtbarkeit oder Unfruchtbarkeitsbehandlung das Risiko für Eierstockskrebs erhöht oder sicher nicht.
  • Bei sehr vorsichtiger Betrachtung der nicht best möglichen Studienqualität erscheint es denkbar, dass besonders Clomifen, das länger als ein Jahr eingenommen wird, das Risiko für Eierstockskrebs leicht erhöht. 1 Studie findet das, 4 spätere nicht.
  • Konsequenzen sind nur mit aller Vorsicht ableitbar. Die Evidenz (Beweislage) für die oft ausgesprochenen Empfehlungen fehlt (wie z. B. Clomifen über maximal 6 Monate zu geben…).

Quellen: Venn A, Watson L, Lumley J, Giles G, King C, Healy D. Breast and ovarian cancer incidence after infertility and IVF. Lancet 1995;346:995–1000
Venn A, Watson L, Bruinsma F. et al. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilization. Lancet  1999; 354: 1586-1590
Shushan A, Paltiel O, Iscovich J, Elchalal U, Peretz T, Schenker JG. Human menopausal gonadotrophin and the risk of epithelial ovarian cancer. Fertil Steril 1996;65:13–18.
Parazzini F, Negri E, La Vecchia C, Moroni S, Franceschi S, Crosignani PG. Treatment for infertility and risk of invasive epithelial ovarian cancer. Hum Reprod 1997;12:2159–2161.
Mosgaard BJ, Lidegaard O, Kjaer SK, Schou G, Andersen AN. Infertility, fertili y drugs, and invasive ovarian cancer: a case-control study. Fertil Steril 1997;67:1005–1012.
Bristow R E, Karlan B Y. Ovulation induction, infertility, and ovarian cancer risk. Fertility and Sterility . 1996. 66(4). 499-507. 

Mahdavi A et al. Induction of ovulation and ovarian cancer: a critical review of the literature. Fertility and Sterility 85, 4 , April 2006:819-826

Auch neuere Analysen finden keine zuverlässigeren Studien: Eierstockskrebs kommt in der Gesamtbevölkerung relativ selten vor und etwas häufiger bei den Menschen, die wegen Unfruchtbarkeit behandelt wurden (1,52: 95% Konfidenzinterval [CI] 1,18 bis 1,97). Das bedeutet maximal doppelt so häufig. Aber nach dieser Analyse sieht es so aus, als wären für diese Steigerung die Fälle verantwortlich, die nicht erfolgreich behandelt werden.
Kashyap S, Moher D, Fung MF, Rosenwaks Z. Assisted reproductive technology and the incidence of ovarian cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004 Apr;103(4):785-94.

Die Datenlage ist auch nach 2008 nicht verlässlich.

  • Man kann aber heute sagen, dass Simulationsbehandlungen sicher zu keiner erheblichen Erhöhung des Vorkommens von Eierstockkrebs und Brustkrebs führt. Das wäre bei den vielen Behandlungen bereits aufgefallen.
  • Die Unfruchtbarkeit selbst ist mit etwas erhöhtem Risiko für Brust- und Eierstockskrebs verbunden.
    Myers ER et al. Effectiveness of assisted reproductive technology (ART). Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2008 May;(167):1-195.

Ganz ähnlich ist die Datenlage für Krebs bei den Kindern, deren Mütter mit Clomifen oder Spritzenpräparaten behandelt wurden – Unsicher. Über 30.000 dänische Frauen sind erfasst; bei den Nachkommen sind 51 Krebserkrankungen aufgetreten, also insgesamt wenige.
Eine Aussage, ob „Medikamente daran beteiligt sind“, ist nicht zu treffen. Wenn, dann sicher nicht sehr ausgeprägt.
In der Übersicht aus 2005 findet sich auf der Basis von 8 Studien (Kohorten) keine Erhöhung des Krebsrisikos für Kinder, die durch „künstliche Befruchtung“ gezeugt wurden.
Brinton LA, Kruger Kjaer S, Thomsen BL, Sharif HF, Graubard BI, Olsen JH, Bock JE. Childhood tumor risk after treatment with ovulation-stimulating drugs. Fertil Steril. 2004 Apr;81(4):1083-91.
Raimondi S, Pedotti P, Taioli E. Meta-analysis of cancer incidence in children born after assisted reproductive technologies.
Br J Cancer. 2005 Oct 31;93(9):1053-6.

2013 hat man mehr Studien, aber immer noch keine harten Beweise:

Sterilität, Kinderwunschbehandlung und Krebs bei den Kindern wird in einer Übersichtsarbeit von 25 case control Studien und Kohorten (keine prospektiven) analysiert.
Es wird gefunden, dass bei den Kindern seltene Krebsformen häufiger auftreten als bei Kindern von Frauen, die keine Sterilität und keine Kinderwunschbehandlung hatten (RR 1,33; 95% CI 1,08–1,63 bzw. RR  1,25; 95% CI, 1,01–1,55).

Wertung: Aus Fallkontrollstudien und Kohorten darf keine Kausalität abgeleitet werden, eine verlässliche Aussage ist nicht möglich.

Bei gut 100.000 Kindern nach irgendeiner Form der Kinderwunschbehandlung treten 332 Krebserkrankungen auf, Krebs ist ein seltenes Ereignis. Es kommt also erstmals eine Signifikanz zu Stande, eine wenn auch geringe Risikoerhöhung entweder durch die Kinderwunschbehandlung oder durch die Kinderlosigkeit. In einer Übersicht aus 2005 (Raimondi S et al. Br J Cancer. 2005 Oct 31;93(9):1053-6) war dies noch nicht der Fall.

Selbst wenn der Effekt (etwas mehr kindliche Krebserkrankungen) sich später bestätigen sollte, kann man nicht aussagen, ob der Effekt durch die Kinderwunschbehandlung oder durch die zugrunde liegende langjährige Unfruchtbarkeit bedingt ist:

Die Beratung von Paaren mit Kinderwunsch muss lauten: es gibt vielleicht ein etwas erhöhtes Risiko für das Auftretetn bon Krebserkrankungen beim Kind. Ob dies wirklich so ist, wissen wir nicht. Wir wisssen auch nicht, ob die Kinderlosigkeit selbst dazu führt oder die Kinderwunschbehandlungen.
Auf dieser Basis müssen Sie bitte entscheiden, ob Sie sich behandeln lassen oder nicht.

In Zahlen für Dänemark: Zwischen dem Alter von Null Jahren bis zu 19 Jahren erkranken von 100.000 Kindern insgesamt 72 an Krebs. Der Anstieg von 30% durch Kinderlosigkeit oder Kinderwunschbehandlung (falls er wirklich stimmt) würde bedeuten, dass 4 mehr Krebserkrankungen auftreten, also 76 pro 100.000 Kinder.
Hargreave M et al. Fertility treatment and childhood cancer risk: a systematic meta-analysis. Fertil Steril. published online 04 April 2013.

 

Was ist zum Mehrlingsrisiko zu sagen?
  • Es ist bei jeder Form der Stimulationsbehandlung erhöht.
  • Mehrlingsschwangerschaften treten bei 2 – 13% aller Frauen auf, die Clomifen nehmen.
  • Mehrheitlich kommen Zwillinge vor. Farquhar hat die Zahlen für ein Jahr aus England aufgeführt:
    bei 44 Drillingsschwangerschaften war in 25 Fällen Clomifen beteiligt (57 %); 2 der 8 registrierten Vier- oder Fünflingsschwangerschaften entstanden nach Clomifengabe.
  • Mehrlingsschwangerschaften treten bei 1 – 2% aller europäischen & nordamerikanischen Frauen spontan (ohne Behandlung) auf.

Quellen: Dunn A, Macfarlane A. Recent trends in the incidence of multiple births and associated mortality in England and Wales. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996;75:F10–F19.
State-specific variation in rates of twin births  — United States, 1992–1994. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:121–125.
Farquhar C, Vandekerckhove P, Arnot M, Lilford R. Laparoscopic „drilling“ by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.

Was ist zum Risiko der Überstimulation zu sagen?
  • Eine Überreaktion der Eierstöcke kann bei jeder Frau sowohl nach Tabletten (Clomifen) als auch nach Spritzengabe auftreten.
  • Clomifen bewirkt überwiegend eine milde Form der Überreaktion, die keiner Behandlung bedarf.
  • Am häufigsten, in ca. 30 % der Fälle, tritt eine Überstimulation bei Frauen mit PCO Syndrom, nach Stimulation mit hMG und einem GnRH Analogon auf.

Quelle: Nugent D, Vandekerckhove P, Hughes E, Arnot M, Lilford R. Gonadotrophin therapy for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovarian syndrome. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.

Die Mehrlingsschwangerschaft ist eine gehäuft auftretende Begleiterscheinung der In-vitro-Fertilisation und der ICSI.
  • Bei der IVF und bei ICSI lassen sich Drillingsschwangerschaften weitgehend vermeiden, wenn die Zahl der übertragenen Embryonen auf 2 beschränkt bleibt.
  • Aber das bedeutet noch lange nicht die Lösung.
  • Es sind nicht nur die Drillinge, die Probleme machen.
  • Auch Zwillingsschwangerschaften, egal ob spontan entstanden oder nach ART, haben mehr Komplikationen als Einlingsschwangerschaften:
    Sie haben nicht nur eine höhere Frühgeburtlichkeit, sondern generell mehr Erkrankungen in der Zeit vor und nach der Geburt („erhöhte perinatale Morbidität“).
  • Trotz aller Erfolge der Medizin besteht der Unterschied nach wie vor – man verdrängt es nur zu gern.
    Quelle: Editorials. Sutcliffe AG. Health risks in babies born after assisted reproduction. Risk of anomalies, low birth weight, and multiple pregnancies may be increased . BMJ 2002;325:117-118 ( 20 July )

Wertung:
Die „Lösung“, nur noch 1 Embryo zu übertragen, ist nicht Evidenzbasiert
und ist zusätzlich nicht auf Ältere (ab ca. 38 Jahre) anwendbar.

  • Zur Übertragung von 2 Embryonen und den Erfolgen liegen keine guten Studien vor (RCT = randomisierte kontrollierte Studien). Die Vergleiche von großen Statistiken aus USA oder England sind keine Evidenzklasse I.
    Der Erfolg kann durch andere Faktoren bedingt sein als nur dadurch, dass 2 Embryonen übertragen wurden:
    So haben Frauen, bei denen mehr als 3 Eizellen guter Qualität befruchtet werden bei der Übertragung von 2 Embryonen bessere Chancen als gleich alte Frauen, die nur 2 Eizellen ausbilden, die später ebenfalls als Embryonen (geteilte Zellen) übertragen werden. Ob dies wiederum nur durch die Embryoqualität bedingt ist, kann aus Mangel an Studien nicht zuverlässig beantwortet werden.
  • Zum Transfer von einem Embryo ist die Beweislage, dass die Schwangerschaftschancen noch akzeptabel sind, dürftig (Evidenzklasse III, IV).
  • Ob die in Statistiken ausgewiesenen geringeren Chancen von Frauen über 38 Jahren wirklich nur durch das Alter bedingt sind oder durch noch unbekannte Faktoren mitverursacht werden, wissen wir nicht.Statistiken, wie die aus England (www.hfea.gov.uk), sind keine zuverlässigen Beweise zu Ursachenfindung. Aber: Die unter 38-Jährigen haben 25 % Chance pro Zyklus und 27 % pro Transfer.
    Die Erfolgszahlen der Frauen über 38 liegen deutlich unter 20 % pro Transfer.

    Man weiß nicht, was passieren würde, wenn man nur 1 Embryo überträgt….

Quellen:Templeton A, Morris JK. Reducing the risk of multiple births by transfer of two embryos after in vitro fertilization. N Engl J Med 1998; 339: 573-577
Schieve, L. A., Peterson, H. B., Meikle, S. F., Jeng, G., Danel, I., Burnett, N. M., Wilcox, L. S. (1999). Live-Birth Rates and Multiple-Birth Risk Using In Vitro Fertilization. JAMA 282: 1832-1838
Registerdaten UK: www.hfea.gov.uk
Pandian Z, et al. Number of embryos for transfer after IVF and ICSI: a Cochrane review. Hum Reprod. 2005 Oct;20(10):2681-7.
Gelbaya TA et al. The likelihood of live birth and multiple birth after single versus double embryo transfer at the cleavage stage: a systematic review and meta-analysis. Fertility and Sterility. 94, 3, August 2010, 936-945

Auf der Basis von 6 guten Studien, RCTs (mit 1354 Frauen), findet die Übersicht eine Reduktion der Lebendgeburten für den Transfer eines Embryos (eine Blastocyste) gegen den Transfer von 2 Embryonen um fast 40% (Gelbaya).

Die letzte Übersicht findet nun 8 Studien mit 1367 Frauen, wobei die Studienqualität nicht die beste ist (doppelte Verblindung fehlte meist) und Frauen untersucht wurden, die an sich gute Aussichten haben (unter 35, gute Embryoqualität). Bei Transfer von 1 Embryo ist die Chance für eine Lebendgeburt 27%, bei 2 Embryonen 42%, das Risiko von Mehrlingen sinkt von 29% (2 Embryonen) auf 2%.
McLernon DJ et al. Clinical effectiveness of elective single versus double embryo transfer: meta-analysis of individual patient data from randomised trials BMJ 341:doi:10.1136/bmj.c6945 (Published 21 December 2010)

Gibt es Risiken für die Kinder durch IVF oder ICSI?
  • Die ältesten Kinder nach IVF sind jetzt junge Erwachsene. Es sind über 20 Jahre seit der Geburt des ersten Retortenbabys (1978) vergangen und noch immer wissen wir „nichts Genaues“.

Es gibt zur Zeit keine wissenschaftlichen Beweise, dass die Methoden der IVF oder die der ICSI für Schäden an den Nachkommen verantwortlich sind. Die bislang erfolgten Studien sind wissenschaftlich nicht dazu tauglich, sicher zu sagen, dass durch IVF oder ICSI keine schwerwiegenden Risiken für die Nachkommen bestehen.

Sie zeigen aber genauso wenig sicher, dass Schäden auf die Methoden zurück gehen. Das geben die Studieneinfach nicht her.
Fehlbildungen, die durch Veränderungen im Erbgut (z. B. Chromosomenveränderungen wie Mongolismus) bedingt sind, nehmen bekannter Weise mit dem Alter der Frau zu und gehen nicht zu Lasten der gewählten Behandlungsmethode.

Fazit: Die Datenlage und die darauf beruhenden ärztlichen Empfehlungen sind unsicher:
Alle heutigen Ratschläge können sich in Jahren als richtig erweisen. Aber genauso wahrscheinlich ist es, dass sich die Ratschläge später als falsch herausstellen.

Die bislang vorliegenden Studien:
Es gibt Ergebniszusammenstellungen, sogenannte „Registerdaten“ für IVF und ICSI von u.a. Bonduelle, Hansen, vom deutschen IVF/ICSI Register, aus Schweden, den USA und aus Australien. Alle diese Erhebungen („Studien“) haben methodische Schwächen in der Beantwortung obiger Fragen.

Aus Schweden und den USA haben wir Ergebnisse, dass neurologische Probleme von Entwicklungsverzögerungen bis hin zur Spastik häufiger bei Einlingen nach IVF sind als bei vergleichbaren Einlingen nach spontan eingetretener Schwangerschaft.
Aus den Zahlen der USA (über 40.000 Kinder nach ART) sehen wir, dass Einlinge nach ART, die um den errechneten Geburtstermin geboren werden (37 oder mehr Schwangerschaftswochen) fast 3 mal so häufig wie vergleichbare
Kinder aus „Spontanschwangerschaften“ ein zu niedriges Geburtsgewicht haben.

Man sollte mit den Paaren besprechen, dass Schwangerschaften nach IVF etc vermehrt perinatale Komplikationen haben (Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht, höhere Neugeborenensterblichkeit) und mehr Schwangerschaftskomplikationen (Präeclampsie, Zuckererkrankung, Pacentaablösung und mehr Kaiserschnitte). Die Ursache kann nicht sicher gesagt werden; es bleibt unklar, ob das was mit der Methode zu tun, der Unfruchtbarkeit oder mit den betroffenen Frauen ganz allgemein (Reddy et al. 2007).

Wir brauchen dringend eine Studie, die die Kinder nach IVF/ICSI untersucht und auch mit genau vergleichbaren Kindern nach normaler Empfängnis vergleicht (eine sogenannte prospektive Bevölkerungsstudie). Alle bisherigen Studien, auch die „Deutsche ICSI Studie“, tun das nicht. Solche Studien sind teuer, da sie eine genaue klinische Untersuchung
der Kinder zu verschiedenen Zeitpunkten erfordern (Geburt, 1 Jahr…..).

Dann lässt sich auch mehr dazu sagen, ob vermehrte Fehlbildungen (etwa 30-40% nach Hansen: Gesamtbevölkerung ca. 5% Fehlbildungen, nach IVF ca. 7%) nach IVF oder ICSI zu Lasten der Methode gehen oder durch Alter, Kinderlosigkeit oder Voraussetzungen der Eltern bedingt sind

Mit einer guten Studie lässt sich auch beantworten, ob die Kulturbedingungen außerhalb des Körpers tatsächlich seltene Erkrankungen begünstigen (Beckwith-Wiedemann Syndrom oder „Knochenkrebs“ = Osteosarkom).
Von insgesamt 150 bekannten Fällen wurden 12 Fälle vom britischen und vom französischen IVF – Register gemeldet.
(J Med Genet 2003; 40: 62-64 & Am J Hum Genet 2003; 72: 1338-41) und weitere 7 Fälle von den USA (Am J Hum Genet 2003; 72: 156-60). Diese Aussagen zum sogenannten „Imprinting“ (Veränderungen an der Erbsubstanz durch die Kultur der Embryonen, die Stimulationsbehandlung etc.) sind wenig zuverlässig. Einzig sicher ist, dass es sich
insgesamt um sehr seltene Ereignisse handelt.

Die Auswertung der IVF Kinder in Dänemark ergibt keine Hinweise, dass solch seltene Erkrankungen durch IVF bedingt sind.
Wie das mit der späteren Fruchtbarkeit der außerhalb des Körpers gezeugten Kinder aussieht,
kann dann auch zuverlässiger beantwortet werden.
Quellen: Editorials. Health risks in babies born after assisted reproduction. Risk of anomalies, low birth weight, and multiple pregnancies may be increased . BMJ 2002;325:117-118
Gosden R et al.
Rare congenital disorders, imprinted genes, and assisted reproductive technology. Rapid review. Lancet 2003; 361: 1975-77
Genomic imprinting as a cause of disease. BMJ 2003;327:1121-1122 (15 November)
Lidegaard Ø et al. Imprinting diseases and IVF: Danish National IVF cohort study. Human Reproduction 2005 20(4):950-954; doi:10.1093/humrep/deh714
Hansen M, Bower C, Milne E, de Klerk N, Kurinczuk JJ. Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects–a systematic review. Hum Reprod. 2005 Feb;20(2):328-38.
Lie RT, Lyngstadaas A, Orstavik KH, Bakketeig LS, Jacobsen G, Tanbo T.
Birth defects in children conceived by ICSI compared with children conceived by other IVF-methods; a meta-analysis.Int J Epidemiol. 2005 Jun;34(3):696-701. Epub 2004 Nov 23. Review.
Kallen B, Finnstrom O, Nygren KG, Olausson PO .
In vitro fertilization (IVF) in Sweden: risk for congenital malformations after different IVF methods. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Mar;73(3):162-9.
Rimm AA, Katayama AC, Diaz M, Katayama KP.
A meta-analysis of controlled studies comparing major malformation rates in IVF a nd ICSI infants with naturally conceived children. J Assist Reprod Genet. 2004 Dec;21(12):437-43. CRD Report vorgesehen
Bower C, Hansen M.
Assisted reproductive technologies and birth outcomes: overview of recent systematic reviews.Reprod Fertil Dev. 2005;17(3):329-33.
Shiota K, Yamada S.
Assisted reproductive technologies and birth defects. Congenit Anom (Kyoto). 2005 Jun;45(2):39-43. Review.
Ludwig M. Risk during pregnancy and birth after assisted reproductive technologies: an integral view of the problem. Semin Reprod Med. 2005 Nov;23(4):363-70. Review.
Buckett WM, Tan SL. Congenital abnormalities in children born after assisted reproductive techniques: how much is associated with the presence of infertility and how much with its treatment?Fertil Steril. 2005 Nov;84(5):1318-9; discussion 1327. Review.
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Genetic and epigenetic risks of intracytoplasmic sperm injection method.Asian J Androl. 2006 Nov;8(6):643-73. Review.
Reddy UM, Wapner RJ, Rebar RW, Tasca RJ.
Infertility, assisted reproductive technology, and adverse pregnancy outcomes: executive summary of a National Institute of Child Health and Human Development workshop. Obstet Gynecol. 2007 Apr;109(4):967-77.
Myers ER et al. Effectiveness of assisted reproductive technology (ART). Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2008 May;(167):1-195.
Edwina H. Yeung et al. Examining Infertility Treatment and Early Childhood Development in the Upstate KIDS Study JAMA Pediatr. Published online January 04, 2016. doi:10.1001/jamapediatrics.2015.4164
Brittany M Charlton et al. Maternal use of oral contraceptives and risk of birth defects in Denmark: prospective, nationwide cohort study BMJ 2016;352:h6712 

Beratung zu Fehlbildungen (nicht auf unumstößlicher Beweislage!)
  • Frauen, deren Kinderwunschdauer länger als 1 Jahr ist, müssen mit 6% Risiko der Fehlbildung rechnen gegenüber knapp 5% der Frauen, die den Kinderwunsch innerhalb von 12 Monaten realisieren (= 1 Fehlbildung mehr pro 100 geborener Kinder).
  • Kinderwunschbehandlung und hier speziell IVF/ICSI erhöht die generelle Fehlbildungsrate darüber hinaus nicht, erhöht aber das Risiko für Fehlbildungen am Genitale.

Quelle. Fehlbildungen bei 3 Gruppen aus dem dänischen Geburtenregister: 
50 897 Einlinge und 1366 Zwillinge bei Frauen mit normaler Fruchtbarkeit (Empfängnis innerhalb von einem Jahr) 5764 Einlinge und   100 Zwillinge bei Frauen mit herabgesetzter Fruchtbarkeit (Empfängnis ganz spontan, aber nach mehr als einem Jahr Kinderwunsch)
4588 Einlinge und 1690 Zwillinge bei Frauen mit herabgesetzter Fruchtbarkeit (Empfängnis nach Kinderwunschbehandlung, aber nach mehr als einem Jahr Kinderwunsch)

Frauen mit herabgesetzter Fruchtbarkeit, die nach mehr als einem Jahr ohne Behandlung die Schwangerschaft erreichen, haben ein höheres Risiko für kindliche Fehlbildungen als Frauen mit normaler Fruchtbarkeit, die ihren Kinderwunsch innerhalb von 12 Monaten realisieren.
Frauen mit Kinderwunschbehandlung haben darüber hinaus kein generell erhöhtes Risiko für Fehlbildungen beim Kind .- Die Zahl der Fehlbildungen am Genitale ist erhöht (Einfluss von Medikamenten? Einfluss von ICSI? Einfluss durch Faktoren beim „unfruchtbaren Mann“ bedingt?).

In Absolutzahlen: Ca. eine Fehlbildung mehr pro 100 Kinder.
Wer den Kinderwunsch innerhalb von 2 Monaten realisiert, hat ein Risiko der Fehlbildung von 4,7% (1317 Fehlbildungen bei 28 039 Einlingen)
Wer den Kinderwunsch nach mehr als 12 Monaten realisiert ohne Behandlung), hat ein Risiko der Fehlbildung von 6,0% (344 Fehlbildungen bei 5764 Einlingen).

Die Zahlen sind nicht neu; sie bestätigen Metaanalysen aus 2004/05 (Hansen, McGovern).
Die Zeit bis zum Erreichen der Schwangerschaft scheint für Fehlbildungen wichtiger als die Behandlung.
Für Medikamente und für die Methode ICSI scheint eine Risikoerhöhung nach wie vor nachweisbar, wobei ein Einfluss auch durch die Auswahl der Patienten bedingt sein kann („Selektionbias“ = Fehlbildungen begünstigt durch Auswahl einer Risikogruppe: „unfruchtbare Männer….).
Jin Liang Zhu et al. Infertility, infertility treatment, and congenital malformations: Danish national birth cohort. BMJ, doi:10.1136/bmj.38919.495718.AE (published 7 August 2006)

Ähnlich sieht die Datenlage 2008 aus:
Gegenüber älteren Reports ist für den Kliniker und den Patienten kein Fortschritt zu erkennen: Die Studien sind nicht geeignet, sicher zu sagen der Effekt hängt vom Clomifen ab; die Effektgröße ist überschaubar klein, etwas mehr Verschlussstörungen der Wirbelsäule (Neuralrohrdefekte) könnten auftreten (maximal doppelt so viel wie ohne Unfruchtbarkeit und ohne Clomifen).

Kinderlosigkeit als „Ursache von kindlichen Fehlbildungen“?
Verglichen mit Einlingen von Frauen ohne Fruchtbarkeitsprobleme haben spontan empfangene Einlinge von ehemals subfertilen Frauen eine signifikant höhere Rate kindlicher Fehlbildungen (7- 30% mehr, was bedeutet: statt 5% maximal 6%).
Elizur SE, Tulandi T. Drugs in infertility and fetal safety. Fertil Steril. 2008 Jun;89(6):1595-602

Fehlbildungen 2012: Die Übersicht macht eine Aussage auf der Basis von 46 Studien, die Kinder nach IVF und ICSI (124.468) mit Kindern nach spontaner Empfängnis vergleichen.

Nach assistierter Reproduktion hat der Patient ein höheres Rsiko von Fehlbildungen und zwar um den Faktor 1,37 (95% [CI]: 1,26–1,48).

Nach dieser Analyse ist das Risiko bei IVF und ICSI gleich (24 Studien mit 46.890 Frauen nach IVF und 27.754 nach ICSI).
Wen J et al. Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a meta-analysis. Fertility and Sterility 97, 6 , 1331-1337.e4, June 2012

Fehlbildungen bei Kindern von übergewichtigen Frauen (nach spontaner Zeugung ohne „künstliche Befruchtung“) Übergewicht der Mutter hat für das Kind Risiken, kindliche Herzfehler sind häufiger (als bei Schlanken), auch Neuralrohrdefekte.

Die frühere Beobachtung, dass aktivere Frauen ein niedrigeres Risiko haben, sprechen für präventive Ansätze.
Waller DK et al; for the National Birth Defects Prevention Study. Prepregnancy Obesity as a Risk Factor for Structural Birth Defects. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161:745-750.

Was sollte das Paar vor IVF oder ICSI wissen?
  • Der Verlauf der Einlingsschwangerschaft ist eindeutig komplizierter als der nach natürlicher Zeugung. Die Gründe sind unklar.
    Für Zwillingsschwangerschaften besteht dieser Unterschied nicht.

Eine Übersicht, für die die Weltliteratur bis 2002 berücksichtigt wurde, zeigt dass Einlingsschwangerschaften nach IVF und ähnlichen Verfahren mehr Auffälligkeiten im Verlauf haben als vergleichbare Schwangerschaften nach spontaner Zeugung. Eine Erklärung ist nicht möglich, man weiß nicht, was die Ursache ist.
Es geht nicht um Fehlbildungen, für Zwillinge ist diese Risikoerhöhung nicht gegeben.
Das Paar muss vor der Behandlung wissen, dass dieses Risiko besteht. Aber es benötigt auch fassbare Zahlen:
Diese sind für Einlingsschwangerschaften:

  • Zwei von 100 Frauen erleiden eine Frühgeburt vor der 32. Woche = 2%.
    „Normal“ wäre nicht einmal 1 (0,7) von 100 = 0,7%.
    Bei den weltweit ausgewerteten 3512 Schwangerschaften nach IVF sind dies 70 Frühgeburten (2,0%) gegenüber 29 Frühgeburten bei 3957 vergleichbaren Schwangerschaften nach natürlicher Zeugung (0,7).
    Mathematisch bedeutet dies ein „3 fach so hohes Risiko bei IVF“.
  • Auch das Risiko für eine Frühgeburt vor der 37 Woche ist nach künstlicher Zeugung doppelt so hoch als nach natürlicher.
    11 von 100 oder eben 613 bei 5361 IVF – Schwangerschaften (11,4%) gegen 428 bei 7038 „natürlich“ entstandenen Schwangerschaften (6,1%).

Weiterhin ist nach IVF das Risiko für eine Kaiserschnittgeburt deutlich erhöht.
Die Arbeit wurde Ende 2005 von CRD York auf Qualität geprüft. Es sind definitiv die aktuell besten Daten.
Quelle: Helmerhorst FM et al. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies.BMJ 2004;328:261 CRD 2005

Die Übersicht von Jackson vergleicht 12.283 IVF Kinder und 1,9 Millionen natürlich gezeugte Einlingsschwangerschaften: Hier bestätigt sich die „Risikoverdopplung“.
McGovern bestätigt die Risikoerhöhung für Frühgeburtlichkeit; ebenso die dänischen Registerdaten.
Quellen: Jackson RA, Gibson KA, Wu YW, Croughan MS. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004 Mar;103(3):551-63
McGovern PG, Llorens AJ, Skurnick JH, Weiss G, Goldsmith LT. Increased risk of preterm birth in singleton pregnancies resulting from in vitro fertilization-embryo transfer or gamete intrafallopian transfer: a meta-analysis. Fertil Steril. 2004 Dec;82(6):1514-20. CRD 2006
Lidegaard Ø et al. Imprinting diseases and IVF: Danish National IVF cohort study. Human Reproduction 2005 20(4):950-954; doi:10.1093/humrep/deh714

Die systematische Übersicht von Helmerhorst zeigt auch, dass Kinder aus Einlingsschwangerschaften nach IVF und/oder ICSI nicht mehr neurologische Auffälligkeiten zeigen als Kinder nach spontaner Zeugung.
Die große Kohortstudie aus Dänemark findet, dass IVF und ICSI Zwillinge nicht mehr neurologische Auffälligkeiten zeigen als Zwillinge nach spontaner Zeugung. Wegen der großen Fallzahl ist diese Aussage zuverlässiger als dies alle bisherigen Studien zeigen konnten: 3393 Zwillinge und 5130 Einlinge nach „künstlicher Befruchtung“ werden mit 10 239 nach normaler Zeugung entstandenen Zwillingen verglichen (geboren in Dänemark zwischen 1995 und 2000).
Die Aussage ist wichtig, da Zwillinge nach assistierter Reproduktion deutlich häufiger vorkommen. Der Bedarf an IVF und ICSI wird nicht zurückgehen, da sich der Trend zum relativ „späten Kind“ in unserer Gesellschaft die nächsten Jahre nicht ändern wird.
Quelle: Pinborg A et al. Neurological sequelae in twins born after assisted conception: controlled national cohort study. BMJ 2004;329:311, doi:10.1136/bmj.38156.715694.3A (published 15 July 2004)

Die Arbeiten bringen keine neuen Erkenntnisse, sie fassen viele Themen zusammen, aber nicht immer verlässlich.

Sutcliffe AG, Ludwig M. Outcome of assisted reproduction. The Lancet Early Online Publication , 22 March 2007. The Lancet  DOI:10.1016/S0140-6736(07)60456-5
Kalra SK, Barnhart KT.
In vitro fertilization and adverse childhood outcomes: what we know, where we are going, and how we will get there. A glimpse into what lies behind and beckons ahead. Fertil Steril. 2011 May;95(6):1887-9. Epub 2011 Mar 16. Review



© Rainer Wiedemann 2003 – 2016

Stand: März 2016

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Und in unserem Buch: Wiedemann R et al. Krankmacher Lebensstil. 2005. conkom Verlag, ISBN 3-00-017436-2 http://www.conkom.de