Stimulationsbehandlung für die In-vitro-Fertilisation (IVF)

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Das Topwissen zur Stimulationsbehandlung

Die Stimulationsbehandlung der Eierstöcke wird durchgeführt, damit mehr Follikel (Eibläschen) wachsen. Bei der Punktion können dann meist mehrere Eizellen gewonnen werden, die für die IVF verwendet werden. Dadurch wird am besten gewährleistet, dass es nach den vielen Schritten der IVF auch zum Transfer von zumindest einem Embryo kommt (oder mehrere). Am  häufigsten verwendet wird die Spritzenstimulation mit Gonadotropinen (hMG oder FSH). Es handelt sich um Substanzen, die die Follikelreifung anregen. HMG (humanes Menopausengonadotropin) wird aus dem Urin von Frauen in den Wechseljahren gewonnen und einer hochtechnisierten Reinigunszeremonie unterzogen. FSH kann einerseits aus Urin gewonnen werden, andererseits aber gentechnologisch hergestellt werden, ohne dass man menschliches Material wie Urin als Quelle benötigt.

Was unterscheidet gentechnologisch gewonnenes FSH vom hMG aus Urin?
  • Nach wie vor der Preis; FSH ist teurer.
Hat man untersucht, ob eine Art der Stimulationsbehandlung einen besserer Erfolg bei IVF hat?
  • Ja, man weiß das für Stimulationen, die mit einem langen Protokoll der „Downregulation“ arbeiten:
  • Bei dieser am häufigsten angewandten Stimulationsart fand sich kein Unterschied zwischen hMG und FSH in der Rate der Lebendgeburten.
  • Es findet sich ein eindeutiger Trend, dass nach hMG mehr Schwangerschaften eintreten.

Etwas komplizierter ist die Datenlage für Stimulationsbehandlungen ohne Downregulation oder mit Kurzzeitdownregulation.

Kommentar: Unter Beachtung der zur Zeit besten Daten über Erfolg, Sicherheit und Kosteneffektivität, sollten für IVF die kostengünstigsten Medikamente verschrieben werden, da ihre zuverlässige Wirkung belegt ist…..

 

Es bleibt dabei: HMG ist die mildere Stimulation, sie führt zu weniger Eizellen und Diskomfort, bei gleichen Schwangerschaftsraten, so eine große Studie aus 2008.
Hompes PG et al. Effectiveness of highly purified human menopausal gonadotropin vs. recombinant follicle-stimulating hormone in first-cycle in vitro fertilization–intracytoplasmic sperm injection patients. Fertil Steril. 2008 Jun;89(6):1585-1593

Quellen: Van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PMM, Van der Veen F Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software.
Andersen AN et al.
Clinical outcome following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial.Hum Reprod. 2006 Jul 27; [Epub ahead of print]
van Wely M et al. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. Art. No.: CD005354.
Checa MA et al. Efficacy and safety of human chorionic gonadotropin for follicular phase stimulation in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis. Fertility and SterilityVolume 97, Issue 6 , Pages 1343-1350.e3, June 2012
Pouwer AW, Farquhar C, Kremer JAM. Long-acting FSH versus daily FSH for women undergoing assisted reproductionCochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 6. Art. No.: CD009577. DOI: 10.1002/14651858.CD009577.pub2.
Boostanfar R et al, Engage Investigators. A comparison of live birth rates and cumulative ongoing pregnancy rates between Europe and North America after ovarian stimulation with corifollitropin alfa or recombinant follicle-stimulating hormone. Fertility and Sterility.  97, 6, 1351-1358, June 2012

Um einem ungewollten und unkontrollierten Eisprung vorzubeugen, verwendet man bei der Stimulationsbehandlung mit Spritzen zusätzlich Medikamente („GnRH-Analoga oder Antagonisten“), die den Anstieg der körpereigenen Hormone (LH) und damit einen Eisprung verhindern. Die Medikamente gibt es als täglich mehrfach zu verwendendes Nasenspray oder als einmal pro Tag zu verabreichende Spritze.
Startet diese Behandlung parallel zur Spritzengabe (also im selben Zyklus), so spricht man von „Kurzzeitprotokoll“.
Ist der Start bereits im Monat vor der Spritzenstimulation, so heißt es „Langzeitprotokoll“.

Welche Strategie ist bei der „down regulation“ am erfolgreichsten?
  • Es findet sich zur Zeit kein Unterschied zwischen Kurzzeitgaben und dem „langen Protokoll was die Schwangerschaftsraten anlangt (keine Klasse I Evidenz).
  • Diese Aussage kommt aus 6 guten Studien, die weltweit gefunden wurden (mit 552 Frauen). Hieraus kann  nicht entschieden werden, ob die tägliche Gabe oder das Depotpräparat (im Vorzyklus) besseren Erfolg bringen.
    Albuquerque LE, Saconato H, Maciel MC. Depot versus daily administration of gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in assisted reproduction cycles (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software.
Gibt es Unterschiede bei den verschiedenen Präparaten (Sprays, Spritzen)?
  • Empfehlungen für oder gegen ein spezielles Präparat sind nicht begründbar.
  • Die Empfehlung lautet: Vorgehen nach dem Kostenaspekt.
  • Die Übersicht findet Belege, dass es keinen Wirkunterschied zwischen den teuren Präparaten und dem kostengünstigen Nasenspray Nafarelin gibt.
    Wong J M, Forrest K A, Snabes M C, Zhao SZ, Gersh G E, Kennedy S H. Efficacy of nafarelin in assisted reproductive technology: a meta- analysis. Human Reproduction Update. 2001. 7(1). 92-101.  CRD 2003
Welche Ergebnisse liegen für die Antagonisten vor?
  • Eine Überlegenheit gegenüber den „GnRH-Analoga“ ist seit 2011 zu finden.
  • Bis 2010 findet sich eine niedrigere Schwangerschaftsrate (OR 0,84, 95% CI: 0,72-0,97).Pro 21 Stimulationen mit den Analoga entsteht 1 Schwangerschaft mehr.
    Die Zahl der Überstimulationen und die Menge an erforderlichen Medikamenten sind aber deutlich geringer.
    Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD001750.
  • Mit dem Update der Übersicht aus 2011 (45 RCTs, n=7511) findet sich zu Agonisten (langes Protokoll) eine vergleichbare Geburtenrate (OR aus 9 RCTs von 0,86, 95% CI 0,69-1,08) bei signifikant weniger Überstimulationen (OR 29 RCTs von 0,43, 95% CI 0,33-0,57).
    Al-Inany HG, Youssef MAFM, Aboulghar M, Broekmans F, Sterrenburg M, Smit J, Abou-Setta AM. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 5. Art. No.: CD001750.

Zur Vermeidung der Überstimulation gibt es 2009/10 nur 2 gute Studien, die aber keine sichere Aussage ermöglichen.
Tsoumpou I, Muglu J, Gelbaya TA, Nardo LG. Symposium: Update on prediction and management of OHSS. Optimal dose of HCG for final oocyte maturation in IVF cycles: absence of evidence? Reprod Biomed Online. 2009 Jul;19(1):52-8. Review.

ANHANG: Leitlinie
Im im Februar 2004 hat die englische „Gesundheitsbehörde“ NICE (National Institute for Clinical Excellence) die erste Evidenzbasierte Leitlinie zum Vorgehen bei unerfülltem Kinderwunsch veröffentlicht und 2013 überarbeitet.

National Institute for Clinical Excellence. CG 11 Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems.National Collaborating Centre for Women´s and Children`s Health. Commissioned by the National Institute for Clinical Excellence. February 2004
CG156 Fertility: Assessment and treatment for people with fertility problems NICE guideline 20 February 2013

Empfehlungen zur Stimulationsbehandlung für die künstliche Befruchtung (IVF)
  • In-vitro-Fertilisation (IVF) im unstimulierten Zyklus (Spontanzyklus) hat niedrigere Schwangerschaftsraten pro Zyklus als IVF nach Stimulation mit Clomifen oder „Spritzen“. Deshalb wird IVF im Spontanzyklus nicht empfohlen, außer in den seltenen Fällen, wo sich eine Stimulation verbietet (kontraindiziert ist) [A].
  • Behandlungen mit einer Kombination aus Spritzen und GnRH Analoga führen bei IVF zu einer höheren Schwangerschaftschance als „nur Spritzen“ [A].
  • Die Medikamentenwahl und die Verschreibung sollte nach dem Kostenaspekt erfolgen [A].
  • GnRH Antagonisten (Gonadotrophin-Releasing Hormon Antagonisten) haben eine gleich hohe Schwangerschaftsrate wie die Agonisten.

Wie soll der Leser die Leitlinien bewerten?

  • Um es dem Leser einfacher zu machen, wird die Zuverlässigkeit der Empfehlung als Evidenzgrad ausgedrückt.
  • Die Stufe A Empfehlung entstammt gut abgesicherten Literaturquellen, es ist am Unwahrscheinlichsten, dass sie später (durch neue Studien) als falsch bezeichnet wird.
  • Stufe B ist weniger abgesichert, aber es gibt eben keine besseren Studien zur Zeit. Der Leser sollte wissen, dass eine spätere Arbeit, eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), die Aussagen verändern kann.
  • Stufe D ist Expertenmeinung und hat die geringste Aussagesicherheit. In der Arbeit wird dies mit GPP (Good practice point) bezeichnet.

The grading of recommendations follows that outlined in the Health Technology Assessment ‘How to develop cost conscious guidelines‘.
A Directly based on level I evidence
B Directly based on level II evidence or extrapolated recommendation from level I evidence
C Directly based on level III evidence or extrapolated recommendation from either level I or II evidence
D Directly based on level IV evidence or extrapolated recommendation from either level I, II or III evidence Good practice point ( GPP )

In einer Übersicht bei Cochrane ist untersucht worden, ob Aspirin hilfreich bei der Stimulationsbehandlung für die IVF ist.
Bislang wurde es ohne ausreichende wissenschaftliche Absicherung gegeben.
Seit 2007 weiß man: Aspirin ist bei der IVF nicht zu empfehlen, es bringt keinen Vorteil in der Schwangerschaftsrate, erhöht aber die Risiken (Blutung…).

Eine von 1000 Frauen erleidet eine unnötige lebensbedrohliche Blutung, auch bei niedrier Dosierung (100 mg).
Siristatidis CS, Dodd SR, Drakeley AJ. Aspirin for in vitro fertilisation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 8. Art. No.: CD004832.
Gelbaya TA et al. Low-dose aspirin for in vitro fertilization: a systematic review  and meta-analysis. Hum Reprod Update 2007 13: 357-364

In weiteren Übersichten wurde untersucht, dass weder Metformin noch die Vorbehandlung mit einer „Pille“ bei IVF Stimulationen Vorteile bringt.
Smulders B, van Oirschot SM, Farquhar C, Rombauts L, Kremer JAM. Oral contraceptive pill, progestogen or estrogen pre-treatment for ovarian stimulation protocols for women undergoing assisted reproductive techniques. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD006109. DOI: 10.1002/14651858.CD006109.pub2.
Tso LO, Costello MF, Andriolo RB, Freitas V. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD006105. DOI: 10.1002/14651858.CD006105.pub2.

Die Datenlage ist dünn, für die Pille als Vorbehandlung vor GnRH Antagonisten.
4 RCTs aus 2006 sind erfasst, mit 847 Patienten.
Ein klinisch wichtiger Vorteil wird nicht gefunden; bei Pille liegt die OR für Schwangerschaft bei 0,74 und ist nicht signifikant unterschiedlich zu keiner Vorbehandlung: 95% CI: 0,53 –1,03.

Lebendgeburten und Schwangerschaften sind unzureichend reportiert. Solch eine Studie (n=800) hat eine Power, um 8% Unterschiede im Schwangerschaftserfolg oder mehr zu erfassen.

Der Gonadotropinverbrauch ist mit plus 6-8 Ampullen aber signifikant höher in der Pillengruppe. Zu OHSS gibt es keine verlässliche Aussage.
Griesinger G et al. Oral contraceptive pill pretreatment in ovarian stimulation with GnRH antagonists for IVF: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2008. 1055-1063

© Rainer Wiedemann & Petra – Ilona Wiedemann 2002-2017

Stand: Dezember 2016

Hier können Sie lesen, wie wir nach Literatur gesucht haben.

Weitere Informationen zur Evidenzbasierten Medizin erhalten Sie in unserem Buch: Wiedemann R et al. Krankmacher Lebensstil. 2005. conkom Verlag, ISBN 3-00-017436-2 http://www.conkom.de